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施一公等《科学》发两篇长文RNA剪接研究获得重

施一公教授研究组在《科学》发表两篇论文报道剪接体的三维结构并阐述RNA剪接的分子结构基础

清华新闻网8月23日电 8月21日,清华大学生命科学学院施一公教授研究组在《科学》同时在线发表了两篇背靠背研究长文,题目分别为“3.6埃的酵母剪接体结构”和“前体信使RNA剪接的结构基础”。第一篇文章报道了通过单颗粒冷冻电子显微技术解析的酵母剪接体近原子分辨率的三维结构,第二篇文章在此结构的基础上进行了详细分析,阐述了剪接体对前体信使RNA执行剪接的基本工作机理。这在世界上首次捕获了真核细胞剪接体复合物的高分辨率空间三维结构,阐述了剪接体对前体信使RNA执行剪接的基本工作机理。该成果的完成不仅初步解答了基础生命科学领域长期以来一直备受关注的核心问题,也为进一步揭示与剪接体相关疾病的发病机理提供了坚实的基础。清华大学生命学院博士后闫创业、医学院博士研究生杭婧和万蕊雪为两篇文章的共同第一作者。施一公院士为两篇文章的通讯作者。

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基因剪接的分子机制示意图。

细胞是生物体的基本组成单位;而基因表达是所有细胞最基础也是最核心的生命活动。在所有真核细胞中,基因表达分为三步进行,分别由RNA聚合酶 (RNA polymerase)、剪接体(Spliceosome)、和核糖体 (Ribosome)执行。第一步简称转录,即储存在遗传物质DNA序列中的遗传信息通过RNA聚合酶的作用转变成前体信使RNA;第二步简称剪接,即由多个内含子和外显子间隔形成的前体信使RNA通过剪接体的作用去除内含子、连接外显子,转变为成熟的信使RNA;第三步简称翻译,即成熟的信使RNA通过核糖体的作用转变成蛋白质,从而行使生命活动的各种功能。描述这一过程的规律被称为分子生物学的中心法则,多个诺贝尔奖围绕此发现和阐述产生。其中,RNA聚合酶的结构解析获得2006年的诺贝尔化学奖,而核糖体的结构解析获得2009年的诺贝尔化学奖。

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剪接体复合物的三维结构。

剪接体是一个巨大而又复杂的动态分子机器,其结构解析的难度被普遍认为高于RNA聚合酶和核糖体;虽然经过了过去二十多年的不懈努力,全球的科学家们还没有得到一个原子分辨率的剪接体结构。剪接体由五个小核核糖核蛋白、十九号复合物、十九号复合物相关蛋白和一系列的辅助蛋白所构成,共涉及到100多个蛋白质和至少五条RNA分子。在剪接的过程中,剪接体以前体信使RNA分子为中心,按照高度精确的顺序进行逐步组装并发生大规模结构重组,使之得以完成复杂的剪接任务。剪接是真核细胞进行正常生命活动不可或缺的核心环节,因此具有重大的生物学意义。

许多人类疾病都归咎于基因的错误剪接或是针对剪接体的调控错误。人类35%的遗传紊乱是由于基因突变导致单个基因的可变剪接引起的:比如,单个剪接位点的增加或缺失可能引起α-或β-地中海贫血症;可变剪接平衡紊乱导致的某些外显子不正常表达可能导致额颞骨痴呆症。一些癌症也与剪接因子的错误调控有关。长久以来,剪接体的结构解析一直被认为是最值得期待的结构生物学研究之一。

施一公教授领导的课题组从2009年开始进入剪接体研究的核心领域,致力于剪接体及其相关复合物的结构生物学研究,并在2014年初首次报道了剪接体复合物中重要蛋白质Lsm蛋白七聚体以及其RNA结合状态下的晶体结构,这一成果被《自然》杂志收录。之后,该课题组聚焦于极富挑战性的攻坚课题:完整剪接体的结构生物学研究。终于在今年五月份取得重大突破,捕获了真核细胞剪接体复合物的高分辨率空间三维结构。这一成果是生命科学领域的重大原创性突破,标志着人类对生命过程和本质的理解往前迈进了关键一步。

在第一篇论文中,施一公教授研究组在对传统的串联亲和层析法进行改良之后,成功提取了内源性表达的酵母剪接体复合物,利用先进的冷冻电镜图像处理和三维重构方法,获得了剪接体高分辨率的三维结构。在结构中可以看出,剪接体的外形轮廓十分不对称,各个蛋白相互缠绕,形成了分子量和体积巨大的复合物。第二篇论文对剪接体的RNA组分进行了细致的结构分析,搭建了前体信使RNA被剪切、连接的原子模型,阐述了剪接反应进行的分子机制。

这一研究成果具有极为重要的意义。自1993年RNA剪接的发现被授予诺贝尔生理及医学奖以来,科学家们一直在步履维艰地探索其中的分子奥秘,期待早日揭示这个复杂过程的分子机理。剪接体近原子分辨率结构的解析不仅初步解答了这一基础生命科学领域长期以来备受关注的核心问题,又为进一步揭示与剪接体相关疾病的发病机理提供了结构基础和理论指导。

此项研究工作得到国家自然科学基金和科技部重大研究计划的资助。数据收集、处理分别依托于清华大学冷冻电镜平台和高性能计算平台,样品的质谱鉴定与上海生化所黄超兰研究组合作完成。

附:《科学》杂志两篇论文链接:

http://m.sciencemag.org/content/early/2015/08/19/science.aac7629

http://m.sciencemag.org/content/early/2015/08/19/science.aac8159

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